Primer İmmün Yetmezlik (PİY) nedir?
PİY bağışıklık sistemini oluşturan herhangi bir elemanın yokluğu, eksikliği veya düzgün çalışmaması sonucu ortaya çıkan hastalıklardır. PİY kalıtsal olarak geçen bağışıklık sistemi hastalıklarının genel adıdır. Şu ana kadar 400’ün üzerinde PİY tanımlanmıştır.
PİY nasıl meydana gelir?
PİY kalıtsal bir hastalıktır. Bağışıklık sistemine ait elemanların üretiminden veya fonksiyonundan sorumlu genlerin işlev görmemesi sonucu ortaya çıkar. PİY’leri çoğu aynı aile bireyleri içerisinde yaygın olarak görülür. Bu nedenle akraba evliliği PİY riskini artırır.
PİY’de hangi belirtiler ve hastalıklar görülür?
PİY’deki belirti ve bulgular hayatın ilk aylarında başlayabileceği gibi bazen daha ileri dönemlerde de ortaya çıkabilir. Eğer T lenfosit yetersizliği varsa belirtiler 1-2. aydan sonra ortaya çıkar. Eğer antikor yapımından sorumlu olan B hücre yetersizliği söz konusu ise, anneden bebeğe geçen antikorlar bebeği yaklaşık 5-6 koruyacağı için belirtiler bu zamandan sonra ortaya çıkar.
PİY’de görülen en sık durum enfeksiyonlardır. Eğer enfeksiyon sırasında:
- Hastaneye yatmanız gerekiyorsa
- Damar yolu ile antibiyotik kullanmanız gerekiyorsa
- Tamamen düzelmiyor veya düzelmesi beklenenden uzun sürüyorsa
- Sık görülmeyen bir mikropla oluşmuşsa
- Tekrarlıyorsa
- Ciltte ya da iç organlarda apse oluşumu varsa
- Aile bireylerinde benzer durumlar görülüyorsa PİY açısından araştırma gerekir.
Enfeksiyonlar dışında başka belirti ve bulgularda PİY’i düşündürür:
- Büyüme gelişme geriliği
- Ailede primer immün yetmezlik hastalığı öyküsü
- Otoimmün hastalıklar
- Lenf bezlerinde ve dalak büyümesi
PİY tanısı nasıl konulur?
Ailede PİY öyküsü olan veya PİY düşündüren belirti ve bulguları olan kişilere çeşitli laboratuar incelemeler ile tanı konulabilir.
LAboratuar testleri
PİY tanısı koymak için laboratuar testleri gereklidir. Klinik bulgular, enfeksiyonların şekli/seyri, enfeksiyon bölgesi, enfeksiyona neden olan mikroorganizma ve gerekli tedaviler hangi testlerin yapılacağı konusunda yol göstericidir.
Laboratuar testler ile antikor eksiklikleri, hücresel eksiklikler (T hücre), nötrofil hastalıkları ve kompleman hastalıkları tanıları konulur.
Antikor eksiklerinin değerlendirilmesi
Antikor eksiklerinin değerlendirilmesinde tarama testi kan antikor düzeylerinin ölçülmesidir. Bunlar arasında IgA, IgG ve IgM yer alır. Elde edilen sonuçlar yaşa göre normal değerler ile karşılaştırılarak karar verilir.
Antikor yapımını değerlendiren testler de vardır. Bu testler bağışıklık sisteminin aşılara nasıl cevap verdiğini değerlendirir. Bu testlerde tetanoz, difteri (prortein antijenler), pnömokok ve Hib (karbonhidrat antijen) aşılarından hemen önce ve aşıdan 4 hafta sonra kan örnekleri alınır ve antikor düzeyleri ölçülür.
Antikor üreten B hücrelerin sayısını ölçmek için “Akım sitometri” testi yapılır. Antikor eksikliği ile ilişkili çeşitli immün yetmezliklerde B hücre sayısı azalmıştır.
Ayrıca DNA azali de belirli immün yetmezliklerde tanı konulmasını sağlar.
Hücresel (T hücre) immünitenin değerlendirilmesi
T hücre yetmezliklerinde kullanılan laboratuar testleri T hücre sayısını ve fonksiyonlarını ölçmeye yöneliktir.
İlk basamak test tam kan sayımıdır. Tam kan sayımında mutlak lenfosit sayısı ölçülür. Normalde dolaşımdaki lenfositlerin yaklaşık dörtte üçü T lenfosittir. Mutlak lenfosit saysının düşük olması T hücre yetmezliği tanısını destekler.
B hücre yetmezliğinde olduğu gibi akım sitometri ile mutlak T lenfosit sayısını ölçmek mümkündür.
T hücre sayısı yanında T hücre fonksiyonları da laboratuar yöntemlerle ölçülür. Bunun için T hücreler farklı uyaranlar ile hücre kültür ortamında karşılaştırılır. Bu karşılaşma sonrası T hücrelerin çoğalma potansiyeli (proliferasyon) ve bağışıklık maddeleri üretme potansiyelleri (ör: interferon) ölçülür.
Ayrıca DNA azali de belirli T hücre immün yetmezliklerde tanı konulmasını sağlar.
Nötrofil Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi
Nötrofil fonksiyonlarını değerlendirmede yapılacak ilk test tam kan sayımıdır. Tam kan sayımında mutlak nötrofil sayısı ölçülür. Genellikle birden çok ölçüm gerekir.
Alınan kan örneğinden yapılacak kan yayması örneğinin mikroskop altında incelenmesi de belirli hastalıkların tanısının konulmasına yardımcı olur.
Nötrofillerin bakteri ve mantarları öldürme fonksiyonları ölçülebilir. Bunun için yapılan testlerden birisi NBT (Nitroblue Tetrazolium testi) testidir. Bu testte hastadan alınan kan örneği bir süre renksiz olan nitroblue tetrazolium ile bekletilir. Test sonunda sağlıklı bireylerde renksiz olan tetrazolium mavi renge döner. Eğer nötrofillerin bakteri öldürme fonksiyonları bozuksa renk değişikliği gözlenmez. Nötrofillerin öldürme fonksiyonlarını değerlendiren bir diğer testte Dihidrorodamin boyası (DHR) ile yapılan akım sitometri testidir. DHR Akım sitometri NBT testinden daha değerli ve özgün bir testtir.
Kompleman sisteminin laboratuar incelemesi
Kompleman eksiklerinin taramasında ilk basamak tarama testi CH50 (“Total hemolytic complement assay”) testidir. Komplemanlardan birinde eksiklik olduğunda CH50 hemen her zaman negatiftir. Nadiren diğer bir komleman yolağı olan “Alternatif” kompleman yolağında eksiklik olabilir. Bunu taramak için AH50 testi yapılır. Özellişmiş laboratuarlarda tek tek komplemanların ölçümünü yapmak ta mümkündür.
Yenidoğan taraması
PİY’ler içerisinde en ağır hastalık grubunu ağır kombine immün yetmezlikler oluşturur (AKİY). AKİY kök hücre nakli, enzim tedavisi ya da gen tedavisi gibi yöntemlerle tedavi edilmezse ölümle sonuçlanır. AKİY’de erken tanı konulması hastaların yaşam şanslarını artırmaktadır. Son yıllarda bazı Avrupa ülkelerinde ve ABD’nin bazı eyaletlerinde AKİY erken tanısı için yenidoğan tarama testi yapılmaktadır. Bu testte T lenfositlere ait DNA parçalarının (TREC; “T-cell receptor excision circle”) ölçümü yapılır. Normalde her 10 T hücresi için bir TREC vardır ve bu yeni T hücrelerin yapıldığını gösterir. AKİY’de ise TREC saptanmaz veya çok düşüktür. Bu sayede AKİY’lerin çoğuna erken teşhis koymak mümkündür. Ülkemizde henüz bu tarama testi yapılmamaktadır.
Yenidoğan AKİY taraması neden önemli?
AKİY ağır enfeksiyonlar, ishal ve büyüme gelişme geriliğine neden olmaktadır. AKİY tanısının erken konulması ve henüz enfeksiyonlar gelişmeden kök hücre nakli yapılması başarı şansı artmakta ve komplikasyon gelişme olasılığı azalmaktadır. Tarama sayesinde AKİY’li çocukların tedavi ve yaşam şansları artacaktır.
PİY nasıl tedavi edilir?
Uygun tedavi ile PİY’li hastaların çoğu sağlıklı bir yaşam sürdürebilmektedir. PİY’e özgün tedavilerin başında Immünglobulin (Ig) tedavisi ve kök hücre tedavisi yer almaktadır.
Immünglobulin (Ig) Tedavisi
İmmünglobulin plazmanın antikor (immünglobulin) içeren kısmına verilen isimdir. Plazmada IgG, IgM, IgA ve IgE bulunur. Ticari Ig ürünlerinde plazmadan sadece IgG alınır, dolayısıyla diğer Ig’ler yok denecek kadar azdır. Çeşitli PİY’lerde Ig replasman tedavisi fayda sağlamaktadır. Ig, 10.000-50.000 kişilik büyük gruplarından elde edilen plazmalardan üretilir. Bu kişiler sağlıklı bireylerdir ve çeşitli enfeksiyonlar açısından düzenli olarak taranırlar.
Elde edilen üründe birçok bakteri ve virüsler karşı antikorlar bulunur. Düzenli olaralıklarla uygulanması PİY’e bağlı antikor üretmeyen kişileri bu enfeksiyonlara karşı korur. Ig tedavisi kişinin antikor üretmesini sağlamaz ve plazmada belli bir süre kaldığı için ömür boyu kullanılması gerekir.
Damar yolu (IVIG) ile veya cilt altına enjeksiyonlarla (SCIG) tedavi uygulanır. Damar yolu ile uygulandığında genellikle 3-4 haftada bir replasman yapılır. Cilt altı uygulama ise ürüne, hastanın yaşına ve tercihine göre günlük veya haftalık olarak uygulanabilir. Damar yolu bulunması zor olan hastalarda, IVIG ile ağır sistemik reaksiyon gelişenlerde veya hastanın isteği doğrultusunda SCIG tercih edilebilir
Ig Dozu
Ig dozu hastadan hastaya değişir. Hasstanın durumuna ve kilosuna göre belirlenir. IVIG genellikle 400-600 mg/kg 3-4 haftada bir kez uygulanır. SCIG ise genellikle 100-175 mg/kg haftada bir kez uygulanır. Ancak bazı hastalarda (ör: kronik akciğer hastalığı gelişmiş olanlar) daha yüksek dozlarda vermek gerekebilir.
Ig replasman tedavisinin yan etkileri
Çoğu kişi Ig tedavisini iyi tolere eder.
IVIG alan hastalarda hafif ateş, eklem-kas ağrısı veya tranfüzyon sonrası başağrısı gelişebilir. Bu yan etkiler infüzyon hızının yavaşlatılması, replasman öncesi acetaminofen veya ibuprofen verilmesi azalır. Daha az sıklıkla hastalarda ürtiker, hışıltı ve göğüste sıkışma ortaya çıkabilir. Bu belirtiler genellikle antihistaminik ve hızlı etkili astım ilaçlarına (salbutamol, albuterol) cevap verir.
Başağrısı sık görülen yan etkilerdendir ve özellikle migren öyküsü olanlarda daha ağır seyredebilir. İnfüzyon sırasında veya birkaç gün sonra ortaya çıkabilir. Şiddetli başağrısı olan bazı vakaların omurilik sıvılarında beyaz küre sayısının arttığı görülmüştür. Bu duruma aseptik menenjit denir. Bu bir enfeksiyon değildir ve hastada kalıcı bir hasar bırakmaz. Her başağrısı aseptik menenjit olduğu anlamına gelmez. Eğer verilen ağrı kesicilere cevap alamıyprsanız doktorunuzu bu konuda bilgilendiriniz.
Hematopoetik Kök Hücre tedavisi
Hematopoetik kök hücre (HKH) tedavisi çeşitli ağır PİY için mutlak tedaviyi oluşturmaktadır. Bu hastalıklar arasında AKİY, Wiskott-Aldrich Sendromu (WAS), IPEX Sendromu, Hemofagositik Lemfohistiositoz (HLH) ve X’e bağlı Lenfoproliferatif hastalık yer almaktadır. Ayrıca Kronik Granülamotoz hastalık ve diğer ağır PİY tedavisinde de kullanılır. Kök hücre, defalarca bölünebilen ve farklı hücre dönüşme kabiliyeti olan hücredir. Her organ için özgün kök hücreler vardır. Kan için “Hematopoetik kök hücreler” kırmızı küre, beyaz küre ve trombosit gibi faklı kan hücrelerinin oluşmasını sağlar.
Hematopoetik kök hücreler klasik olarak kemik iliğinden elde edilirler. Bu işleme “Kemik iliği nakli” denilir. Ancak kemik iliği dışında periferik kandan veya doğum sırasında plasentedan alınan kordon kanından da HKK elde edilebilir. Kordon kanı HKH için mükemmel bir kaynaktır. Bir kişiden alınan HKH'nin başka bir kişiye verilmesi işlemine ise “HKH nakli” denir. HKH naklinde organ nakillerindeki gibi cerrahi işlem yapılmaz. Alınan HKH’ler tıpkı kan gibi damar yolu ile alıcıya verilir.
HKH naklinin başarılı ve en az komplikasyonla tamamlanabilmesi için uygun donör bulmak çok önemlidir. Donörün uygunluğu lökositler üzerindeki çeşitli maddelerin eşleştirmesi yapılarak belirlenir. Bu maddeler “Human (İnsan) lökosit antijeni” (HLA) olarak adlandırılır. HLA uyumu donör seçiminde en önemli basamaktır. HLA uyumluluğu arttıkça naklin başarılı olma şansı artar. Tam uyumlu HLA şansı kardeşte %25’dir. Aile içerisinde uygun donör bulunamazsa yurt çapında ve sonrasında dünya genelinde uyumlu HKH araması yapılır.
Dünyada ilk HKH nakli 1968 yılında gerçekleştirilmiştir. İlk nakil yapılan AKİY’li bu çocuk halen hayatta ve kendi ailesi ile yaşamaktadır. Bu da bize HKH’nin çok uzun ömürlü ve kalıcı olduğunu göstermektedir.
AKİY’li çocuklarda tam uyumlu donörden yapılan HKH nakil başarısı %90’a kadar çıkmaktadır. Ancak tam uyumlu olmayan akraba dışı nakillerde başarı %60-80’e düşmektedir. Nakil ne kadar erken yaşta yapılırsa başarı şansı o kadar artmaktadır. Hasta ciddi bir enfeksiyon geçirmeden, genel sağlık durumu iyi iken nakil yapılması durumunda da başarı şansı artmaktadır.
Gen Tedavisi
PİY’rin hemen hepsi özgün genlerdeki bozukluklardan kaynaklanmaktadır. Teorik olarak bu genlerin tamir edilmesi ile hastalığı tedavi etmek mümkündür. Bunun için hastanın HKH’si kemik iliğinden alınır. Ayrılan HKH’ler laboratuvarda, sağlam genleri taşıyan virüsler ile yaklaşık 2-4 gün kültür ortamında bekletilir. Amaç virüslerin hücrelere geçerek sağlam geni hücreye aktarmasıdır. Bu sürenin sonunda KHK’ler tekrar hastaya damar yolu ile verilir.
Gen tedavisi uygun donörü olmayanlar için hayat kurtarıcı bir tedavidir. Bugüne kadar; ADA eksikliği ile giden AKİY, X’e bağlı AKİY, KGH ve WAS’da gen nakli başarı ile gerçekleştirilmiştir. Diğer ağır PİY’lerde de gen tedavisi çalışmaları devam etmektedir.